Eritropoyetina (EPO)
Introducción
La Eritropoyetina (EPO) es una hormona glucoproteica cuya función principal, que no única, es la regulación de la producción de Hemoglobina y Glóbulos Rojos de la sangre y con ello todos los procesos relacionados con la capacidad de transporte de oxígeno a través de la sangre y la formación de energía por vía aeróbica. Esta función tan importante para el mantenimiento de la vida y del bienestar, es lo que ha dado lugar a un gran desarrollo en el conocimiento de la eritropoyetina_EPO y a que desde hace tiempo se haya conseguido sintetizarla mediante técnicas recombinantes, con lo que ha mejorado la calidad de vida de muchísimas personas que debido a problemas renales (lugar de producción esencial de la eritropoyetina) tenían un déficit de esta hormona con los problemas consiguientes a nivel sanguíneo.Aun así, todos los esfuerzos realizados para conocer en profundidad los procesos de síntesis y regulación, así como los efectos de la Erythropoietina (EPO) no han tenido en todos sus casos resultados definitivos. Todavía existen lagunas de conocimiento cuando nos referimos a esta hormona, y en los últimos tiempos hemos conocido importantes avances en su regulación a través del Factor Inducible por la Hipoxia (HIF), y en sus múltiples funciones aparte de la estimulación de la formación de eritrocitos.
Una de sus principales funciones es por tanto el mantenimiento de la capacidad de transporte de oxígeno, pero últimamente también se ha visto que actúa a otros niveles. Se han encontrado receptores de EPO en tejidos no hematopoyéticos. Así el efecto de EPO a nivel de Sistema Nervioso Central (SNC) tiene un efecto neurotrófico y neuroprotector, previniendo la muerte de las neuronas ante el estímulo hipóxico o del glutamato; este efecto neuroprotector ha sido confirmado en investigación clínica, en pacientes con infarto cerebral agudo. Con respecto a la acción de la Eritropoyetina (EPO) sobre los vasos sanguíneos, estimula la angiogénesis y la producción de endotelina y otros mediadores vasoactivos. Igualmente existen receptores de EPO en los cardiomiocitos y uno de los focos de investigación es su papel protector del miocardio.
Ritmo Circadiano
A pesar de que en ocasiones podamos ver los resultados de diferentes estudios que llegan a conclusiones diferentes en cuanto a la evolución intradía de los valores de EPO, podemos decir que los valores normales de Eritropoyetina_EPO presentan una cierta variabilidad a lo largo del tiempo y se puede decir que su concentración en sangre tiene un ritmo circadiano (ciclo biológico que presenta oscilaciones a lo largo de las 24 horas del día y se repite diariamente) al igual que muchas otras hormonas, con valores máximos entre las 4 de la tarde y 10 de la noche, junto con valores mínimos en las primeras horas de la mañana, como puede observarse en el gráfico adjunto. Regulación
La regulación de la producción de Eritropoyetina (EPO) se realiza en base a los cambios que las variaciones de la concentración de oxígeno a nivel celular producen en el llamado Factor Inducible por la Hipoxia (HIF); se trata de un sistema feedback, en el que la disminución de la concentración de oxígeno (ligado en la mayoría de las ocasiones a disminuciones de la saturación arterial de oxígeno) estimula la producción de eritropoyetina para aumentar el contenido de hemoglobina, mejorar el transporte de oxígeno y normalizar esa disminución de la concentración de oxígeno a nivel celular; por contra, un aumento en la concentración de oxígeno a nivel celular da lugar a un feedback negativo, con disminución en la producción de eritropoyetina que va a inhibir la producción de hemoglobina con lo que si la situación se mantiene, va a dar lugar a una disminución de los niveles de Hemoglobina y Hematíes en sangre. Hay que significar que no sólo las bajas concentraciones de oxígeno producen una estimulación en la producción del Factor Inducible por la Hipoxia, sino que dicho Factor (HIF) también aumenta cuando varía la concentración de oxígeno de una situación de hiperoxia a una situación de normoxia. Por tanto no responde exclusivamente a bajas concentraciones de oxígeno, sino también a variaciones bruscas en las que descienda la concentración de oxígeno.
La hormona eritropoyetina es muy sensible a los cambios en la disponibilidad de oxígeno en los tejidos y sus niveles de concentración en sangre están finamente mantenidos por los cambios en el nivel de oxigenación mediante el clásico feedback:
- Un aumento en la oxigenación de los tejidos, lo que está en relación con unos niveles altos de hemoglobina en sangre, junto con una concentración de oxígeno en el aire ambiente normal, va a dar lugar a una inhibición en la síntesis de Eritropoyetina (EPO) y a una disminución de sus valores en sangre, ya que ese aumento en la oxigenación es interpretado por el Sistema Nervioso Central como un exceso a corregir, y dado que no puede modificar la concentración de O2 del aire ambiente, la respuesta es una disminución en la producción de EPO que da lugar a una disminución en la síntesis de Hemoglobina; si persiste esta situación de aumento de oxigenación o nivel celular o tisular, a medio plazo nos vamos a encontrar con un descenso de la Hemoglobina y del resto de parámetros relacionados con la serie roja, como hematíes y hematocrito. Es lo que sucede tras una estancia prolongada en altitud, o en situaciones en las que se produce un incremento de todos los parámetros hematológicos relacionados con el transporte de O2 en una relación dosis-dependiente. En estos casos se objetiva una disminución en los niveles de eritropoyetina circulante y de la eritropoyesis que en un plazo medio da lugar a la disminución de los valores analíticos.
- La disminución en la oxigenación de los tejidos, que viene dada por la hipoxia (disminución del contenido de oxígeno del aire debido a la altitud natural, o artificial mediante diferentes aparatos productores de hipoxia, como los sistemas generadores de hipoxia normobárica como el BioAltitude A100, el BioAltitude A50, el Summit II o el Hypoxicator Portátil R5, el Hypoxicator Portátil One Plus VA o los aparatos de la serie Vital Air) o por un estado anémico o una hemorragia en el que se produce una disminución del contenido de hemoglobina, da lugar a la estimulación en la síntesis de EPO. El aumento en la concentración de Eritropoyetina (EPO) va a ser tanto más rápido e intenso cuanto mayor sea el grado de hipoxia, o lo que es lo mismo, cuanto mayor sea la altitud, bien sea real o simulada. Este aumento de la concentración de EPO estimula la producción de Hemoglobina, y si se mantiene en el tiempo dará lugar a cambios hematológicos que se traducen en un aumento de la capacidad de transporte de oxígeno y con ello en una mejora del rendimiento físico proporcional al aumento de la hemoglobina.
Respuesta Individual
Existen muchos estudios realizados en los que se relaciona la hipoxia o la altitud con la estimulación de la Eritropoyetina (EPO), tanto en animales como con humanos. Si tomamos como referencia las diferentes publicaciones en las que se relaciona la exposición aguda a la hipoxia y la evolución de la eritropoyetina endógena en hombres, vemos una gran diversidad de resultados, que en gran parte podrían estar relacionados con la respuesta individual a la hipoxia. En el gráfico adjunto basado en el trabajo Determinants of erythropoietin release in response to short-term hypobaric hypoxia, realizado con una muestra de 48 personas, se ve que en una exposición a 2454 metros durante 24 horas la evolución media de los niveles de eritropoyetina (EPO) es ascendente a lo largo del tiempo, pero a título individual existe una gran variabilidad hasta el punto de que hay incluso quien presenta a las 24 horas de estancia en una cámara de descompresión con altitud simulada de 2454 metros unos valores de eritropoyetina más bajos que antes de la exposición a la hipoxia.
Igualmente podemos observar grandes variaciones individuales en otros muchos trabajos, como en Control of erythropoiesis in humans during prolonged exposure to the altitude of 6542 m en el que al cabo de 1 semana de exposición a 6542 metros haya individuos que aumenten en 3 veces sus niveles iniciales de EPO y otros lleguen a aumentar en 134 veces sus valores basales. O que ante el mismo estímulo hipóxico haya personas que aumentan la producción de Eritropoyetina y otras personas no sufran prácticamente variaciones significativas. No hay duda alguna que al incluir a todas las personas en un grupo de trabajo y con unas características de respuesta tan diferenciada, podemos encontrarnos y de hecho nos encontramos con diferentes trabajos que con el mismo planteamiento pueden obtener resultados totalmente diferenciados.
Así, últimamente en relación a la hipoxia y a su estimulación, se está empezando a hablar de respondedores y no-respondedores como es el caso del trabajo Individual variation in response to altitude training en el que está basado el gráfico adjunto. En el gráfico se observa la gran variación en la respuesta de la eritropoyetina a la misma altitud de 2500 metros durante 28 días, en el caso de los respondedores (n=17) y no-respondedores (n=15). Sabidas las grandes variaciones individuales en la respuesta a la altitud, el problema está en cómo identificar el tipo de respuesta que va a tener cada persona. Entretanto no consigamos diferenciar los respondedores de los no respondedores, vamos a seguir con dudas en cuanto a los efectos reales y prácticos de la hipoxia y la altitud sobre aspectos concretos relacionados con el rendimiento físico.
Tiempo Mínimo de Estimulación
La estimulación de la producción de Eritropoyetina está en relación con la Carga Hipóxica, que podríamos denominar así al conjunto de la intensidad de la hipoxia junto con la duración del estímulo hipóxico. Entre los diferentes estudios publicados al respecto, podemos ver por ejemplo, cómo a los 84 minutos de exposición a una altitud de 4000 metros se objetiva un aumento significativo en los niveles de EPO en sangre. Lógicamente al bajar esa altitud a 3000 metros, se necesita un mayor tiempo de exposición para alcanzar la misma Carga Hipóxica y obtener aumentos significativos de EPO, y en este caso son 114 minutos los necesarios para producir una estimulación suficiente. En la misma línea, vemos que 6 horas de exposición a una altitud simulada de 1780 metros dan lugar a un aumento significativo (en torno al 30 %) de los niveles de Eritropoyetina. Con todos estos datos obtenidos de diferentes estudios de investigación publicados en la literatura científica, podemos obtener un gráfico en el que relacionamos el nivel de altitud (hipoxia) con el tiempo necesario para producir un estímulo suficiente como para generar un aumento significativo de EPO.
Pico Máximo de Eritropoyetina
Igualmente en función de la Carga Hipóxica (relación entre el tiempo de la exposición a la altitud y del grado de hipoxia), vemos que para alcanzar el pico máximo de eritropoyetina se precisa cada vez más tiempo. Es decir una Carga Hipóxica pequeña pero suficiente como para producir una estimulación de la producción de Eritropoyetina, va a dar lugar a un pico máximo de EPO en poco tiempo, mientras que una gran Carga Hipóxica va a dar lugar a que el pico máximo de EPO tarde más tiempo en producirse. Es lo que vemos en el gráfico adjunto basado en el trabajo Rate of erythropoietin formation in humans in response to acute hypobaric hypoxia en el que se ve cómo a mayor altitud (4000 m) se consiguen valores más altos de eritropoyetina, y que la meseta se consigue más tarde en el tiempo si lo comparamos con la estancia a 3000 m. Igualmente se ve que en el caso de los participantes en el estudio a 4000 metros a los que se continuó estudiando la evolución de la eritropoyetina, los valores de EPO continúan aumentando después del fin de la hipoxia, alcanzando el pico máximo prácticamente 3 horas después del fin de la exposición a la altitud.
Incluso en función del nivel de hipoxia y del tiempo de exposición podemos encontrarnos con que la evolución positiva de la EPO endógena continúe a pesar del fin de la hipoxia. Así se ve en el gráfico adjunto basado en el trabajo Erythropoietin acute reaction and haematological adaptations to short, intermittent hypobaric hypoxia.
Resultados similares hemos encontrado en un estudio propio realizado con una muestra de 4 deportistas que realizaban un trabajo de hipoxia de 60' continuos con hipoxia del 10% (correspondiente a una altitud simulada de aproximadamente 5800 metros) con un aparato Hypoxicator de Go2Altitude. 
Realizamos una toma de sangre previamente a la sesión de hipoxia que tuvo lugar por la mañana, una nueva toma de sangre una vez completada la sesión de hipoxia y una tercera toma de sangre a las 6 horas de finalizar la sesión de hipoxia. En esta ocasión, vemos un ligero aumento de los niveles de EPO al final de la sesión de hipoxia, mientras que continúan elevándose los niveles llegando a alcanzar un aumento considerable de los niveles de eritropoyetina a las 7 horas de la finalización de la sesión de hipoxia.
Evolución de la Respuesta
Cuando en lugar de una exposición aguda a la hipoxia, realizamos exposiciones más largas o incluso crónicas, la evolución de la respuesta responde al mismo patrón, que puede variar ligeramente en cuanto a tiempo o intensidad en función del grado de Hipoxia.
El patrón es un aumento rápido de los niveles de EPO circulantes, que al cabo de unas horas o días van disminuyendo hasta volver a los niveles iniciales, independientemente de la altitud real o simulada a la que nos encontremos, como vemos en el gráfico adjunto basado en la evolución de la EPO a 2500 metros. Lógicamente una exposición a 2000 metros va a dar lugar a una respuesta aguda menor y una vuelta a los niveles iniciales más rápidos que una exposición a 4000 metros, y de forma proporcional sucede lo mismo a 6000 metros,... 
En el gráfico adjunto vemos la evolución de la EPO durante 10 días a 4300 metros reales, y en relación al anterior gráfico de evolución a 2700 metros, se observan las siguientes diferencias:
- un Aumento mucho más pronunciado de la concentración de EPO, ligado lógicamente a la mayor intensidad del estímulo hipóxico.
- el Pico Máximo se alcanza pasadas prácticamente 48 horas desde el comienzo del estímulo.
- un Mantenimiento de los valores más alto a lo largo de los mismos días, y más Prolongado en el tiempo.
De todas formas en ambos gráficos se ve que hacia el final del estímulo (7 días en el caso de 2500 metros y 10 días en el caso de 4300 metros) los valores son ligeramente superiores a los basales, pero ya cerca de ellos. Si se hubiera mantenido la estancia en altitud y el control analítico, llegaríamos a ver una vuelta de la concentración de Eritropoyetina (EPO) a los niveles iniciales en ambos casos.
Una alternativa a la estabilización en la estimulación de la EPO endógena sería el ir aumentando la hipoxia de forma progresiva, de manera que una vez que se vaya a llegar a un nivel de estabilización, se aumente el grado de hipoxia. De esta forma se podría conseguir un mantenimiento elevado de los niveles de EPO circulante durante más tiempo. No hay por el momento protocolos específicos de este tipo de trabajo, y dada la variabilidad en la respuesta individual a la hipoxia que hemos citado con anterioridad, no será fácil llegar a conclusiones definitivas.
Alternativas al Modelo de Respuesta
Sería la hipoxia intermitente una forma de evitar esa estabilización y vuelta a la normalidad de los niveles de EPO endógena que vemos que se produce en una hipoxia o altitud mantenida? Hay quienes postulan que una gran parte del efecto de la hipoxia viene dado por las respuestas que genera en el organismo la alternancia entre hipoxia y normoxia, más que por un mantenimiento de la hipoxia. Ello podría estar en la base de una respuesta mantenida de la Eritropoyetina.
Y se podría tener una mejora añadida en este sentido de estimulación de la EPO endógena si fuéramos capaces de combinar la intermitencia de la hipoxia, junto con un grado de hipoxia progresiva en el tiempo? Sería una forma de combinar los dos apartados anteriores, progresividad en la hipoxia e intermitencia.
