Factor Inducible por Hipoxia-1 (HIF-1)
Tras la gran repercusión sobre las condiciones de salud de diferentes colectivos de enfermos (principalmente enfermos renales) que tuvo en su momento y sigue teniendo la síntesis de Eritropoyetina Recombinante (RhEPO), aumentaron los estudios e investigaciones con el objetivo de conocer en profundidad los mecanismos de estimulación y respuesta del gen de la eritropoyetina (EPO) endógena.
De esta forma se llegó al conocimiento de que existe un Factor Inducible por la Hipoxia-1 (Hypoxia Inducible Factor, HIF-1) por parte de Semenza y Wang en 1992 que supuso el elemento esencial para la concesión del Nobel de Fisiología en 2019. El HIF-1 supone el auténtico regulador de los cambios que se generan en relación al estímulo hipóxico.
Dada la complejidad del HIF, del que se conocen 3 unidades y varias subunidades, vamos a simplificar el conocimiento actual al respecto incidiendo en aquellos datos que tienen o pueden tener relevancia con el rendimiento físico y por tanto con el rendimiento deportivo. Eso sí, basando toda la exposición en los estudios científicos publicados al respecto.
Qué es el Factor Inducible por la Hipoxia-1 (HIF-1)?
El Factor Inducible por la Hipoxia-1 es una proteína compuesta por 2 subunidades: HIF-1a y HIF-1b. En una situación de Normoxia o Concentración de Oxígeno del Aire en torno al 21% con Presión Atmosférica a nivel del mar, la HIF-1a se degrada por hidroxilación y es destruida, mientras que cuando se encuentra en una situación de falta o déficit de oxígeno como es el caso de la hipoxia, la HIF-1a no se degrada, sino que uniéndose a la HIF-1b da lugar a la HIF-1 y es cuando realmente da lugar a la activación y estimulación de diferentes genes tendentes a estimular diferentes funciones que permiten adaptarse a la hipoxia.
Los niveles de HIF-1 varían como respuesta al estado de normoxia/hipoxia y su aumento es exponencial cuando disminuye la concentración de oxígeno a nivel tisular, con una curva como la que mostramos en el gráfico adjunto, cuyo punto de inflexión se corresponde con la concentración de oxígeno normal en los tejidos humanos. Es decir, una normal concentración de O2 en un tejido, e incluso un aumento significativo de dicha concentración no van a dar lugar a variaciones significativas en la concentración de HIF-1, pero una ligera disminución de la concentración de O2 tisular con relación al la concentración normal va a dar lugar a un aumento muy importante (no es una elevación lineal, sino exponencial) de la concentración de HIF-1, y con ello cambios en cascada por estimulación de los genes regulados por el HIF-1 y sus efectos posteriores.
El Factor Inducible por la Hipoxia-1 (HIF-1) lo encontramos en prácticamente todos los tejidos humanos. Así encontramos HIF-1 en el cerebro, corazón, pulmones, hígado, músculo esquelético,...
Variaciones del Factor Inducible por la Hipoxia-1 (HIF-1) como respuesta a la Hipoxia
El Factor Inducible por la Hipoxia (HIF) es el elemento clave en la respuesta y adaptación a la hipoxia.La formación del HIF se produce en prácticamente todas las células del organismo, aunque son las células con mayor tasa metabólica y por tanto mayor consumo de oxígeno las que responden más rápido y con más intensidad al estímulo hpóxico.
Al fin y al cabo la reducción en el aporte de oxígeno a las células va a tener una repercusión diferenciada en el tiempo en función de u consumo de oxígeno, y la intensidad de la respuesta en forma de variación o aumento de la concentración de HIF va a estar también relacionada con la tasa metabólica celular.
Asimismo puede variar de unos tejidos a otros el mantenimiento a lo largo del tiempo de la respuesta frente a un estímulo hipóxico mantenido, tal y como podemos apreciar en el gráfico adjunto obtenido del estudio de Bianciardi y col Chronic in vivo hypoxia in various organs: Hypoxia-inducible factor-1a and apoptosis publicado en la revista Biochemical and Biophysical Research Communications en 2006, donde se aprecia cómo tras 2 semanas de exposición a la hipoxia hay tejidos que siguen manteniendo unos altos niveles de HIF en relación a una situación de Normoxia. El Tejido Cerebral y el Muscular (ambos con consumos de oxígeno elevados) junto con la Corteza Renal, mantienen concentraciones de HIF mucho más elevadas que en situación de Normoxia.
Genes estimulados por la Hipoxia a través del Factor Inducible por la Hipoxia-1 (HIF-1)
La Hipoxia da lugar a un aumento en los niveles de HIF-1 y este aumento del Factor Inducible por la Hipoxia está inversamente relacionado con le concentración de oxígeno a nivel celular; en estas condiciones de hipoxia la destrucción de la molécula HIF-1a se ve disminuida, tal y como hemos referido con anterioridad. Esta disminución en la eliminación debido a la hipoxia, y no el aumento en la producción de HIF-1 es lo que da lugar a su incremento.
El Factor Inducible por la Hipoxia-1 (HIF-1) actúa como el regulador principal en la expresión de los diferentes genes regulados por el oxígeno, y en este momento son más de 2 docenas los genes regulados por el HIF-1; sin embargo, parece que pueden ser muchos más, y será la evolución de la investigación y del conocimiento lo que nos irá permitiendo conocer más en profundidad todas las funciones del HIF-1 y por tanto todas las repercusiones del influjo hipóxico.
Principales Genes regulados por el HIF-1
En los trabajos publicados que referimos al final de esta página podemos encontrar de forma exhaustiva la mayoría de los genes regulados por la hipoxia a través del HIF-1, pero aquí vamos a resaltar sólo algunos que están directamente relacionados con el Rendimiento Deportivo, y por tanto nos vamos a limitar a 4 funciones que consideramos esenciales, como son el Transporte de Oxígeno, el Aumento de la capilarización, el Metabolismo Anaeróbico y la Proliferación Celular.
En relación con el transporte de oxígeno: Eritropoyesis y metabolismo del Hierro.
La estimulación de la eritropoyesis y del metabolismo del hierro va a dar lugar a un incremento en la producción de glóbulos rojos y hemoglobina, con lo que se potencia el transporte de oxígeno de la sangre. Este aumento de los componentes sanguíneos interviene directamente en el metabolismo aeróbico, mejorando el Consumo Máximo de Oxígeno y la Resistencia Aeróbica. Ello supone una mejora del rendimiento en todos los deportes de una duración superior a los 2 minutos, así como una recuperación más rápida tras esfuerzos de cualquier intensidad, lo que de forma indirecta puede ayudar a mejorar también el rendimiento en deportes de corte anaeróbico, ya que esa mejora significativa de los tiempos de recuperación va a permitir aumentar el volumen y densidad del entrenamiento de alta intensidad, lo que va a traer consigo una mejora de ese tipo de rendimiento. Entre otros, se estimulan los siguientes genes:
- Eritropoyetina (EPO). Eritropoyesis
- Transferrina. Transporte de Hierro
- Receptor de Transferrina. Absorción de Hierro
En relación con el transporte de oxígeno: Regulación vascular.
Con la estimulación y la potenciación de la red sanguínea capilar, se mejoran todos los procesos de transferencia y transporte que se producen entre el torrente sanguíneo y las células, dado que al aumentar la densidad capilar disminuye la distancia a recorrer. 
Así se ve mejorada la difusión del oxígeno y sustratos energéticos, así como la transferencia de calor entre el músculo (productor de calor) y la sangre (distribuidora de calor) lo que puede ayudar a regular mejor la temperatura corporal. Este aumento de la capilarización y de la densidad capilar produce una mejora significativa del rendimiento; tanto es así, que incluso se piensa que en aquellos deportistas sometidos a un entrenamiento en altitud o en hipoxia artificial en los que no hay un aumento de los valores hematológicos, pero por contra sí que aumenta el rendimiento físico, este aumento del rendimiento físico puede estar relacionado con el aumento de la capilarización. Entre otros, se estimulan los siguientes genes:
- Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF). Angiogénesis, formación de vasos sanguíneos
- iNOS. Producción de Acido Nítrico
- Endotelina 1. Regulador del Tono vascular
En relación con el Metabolismo Anaeróbico: Absorción y Transporte de Glucosa y Glucólisis.
La potenciación del metabolismo anaeróbico como forma de hacer frente al descenso en la formación de energía por la vía aeróbica en situaciones de falta de oxígeno (hipoxia), va a dar lugar a una mejora del rendimiento físico en todas aquellas actividades deportivas de corta duración y alta intensidad.
Abe y col. objetivan que el aumento del Factor Inducible por la Hipoxia (HIF-1) da lugar a un aumento en la expresión de genes relacionados con la glucólisis, la glucogénesis y en el transporte de lactato (High-intensity interval training-induced metabolic adaptation coupled with an increase in Hif-1 and glycolytic protein expression) y sugieren el que el Factor HIF-1a es un regulador clave en la adaptación metabólica al entrenamiento de alta intensidad.
Entre otros, se estimulan los siguientes genes:
- Transportador de Glucosa 1. Absorción de Glucosa
- Fosfofructoquinasa L y C. Glucólisis
- Lactato Deshidrogenasa A. Glucólisis
- Aldolasa A y C. Glucólisis
- MCT 4. Transportador de Lactato
En relación a la Proliferación Celular.
Entre otros, se estimulan los siguientes genes:
- Insulin-like Growth Factor 2 (IGF-2).
- Proteinas transportadoras 1 y 3 del Insulin Growth Factor (IGF)
Si quieres profundizar más en el tema, puedes consultar entre otros, los siguientes trabajos accesibles en la web:
Regulation of the erythropoietin gene
Regulation of Oxygen Homeostasis by Hypoxia-Inducible Factor 1
