Farmacocinética de la Eritropoyetina (EPO)
Existen diferentes variantes de Eritropoyetina Recombinante en el mercado, y las más habituales en Europa son la Epoetina alfa y Epoetina beta.
La farmacocinética de ambas variantes de EPO recombinante siguen un patrón similar aunque con diferencias que pueden llegar a ser significativas. La metabolización de la Epoetina beta es más lenta con lo que se mantiene durante más tiempo en el organismo y por tanto su efecto en la producción inicial de reticulocitos parece ser un poco más consistente, aunque no hay diferencias significativas en los resultados finales. En diferentes estudios realizados con respecto a los tiempos de metabolización de ambas formas de EPO recombinante, se objetiva un retraso en la eliminación total del la Epoetina beta con respecto a la Epoetina alfa, llegando a ser ese retraso de hasta un 20% en el caso de la utilización de la vía intravenosa, diferencia que es menor cuando se utiliza la vía subcutánea.
Hecha esta aclaración en cuanto a las diferencias en el tiempo de metabolización de las epoetinas alfa y beta, hay que decir que una gran parte de los estudios de farmacocinética realizados, lo han sido con epoetina alfa, y en adelante los datos que vayamos aportando se referirán a tal principio activo.
Farmacocinética en el caso de 1 inyección aislada
Cuando se utiliza la Vía Intravenosa
, los niveles de Eritropoyetina en suero se disparan al momento, con unos niveles absolutos directamente relacionados con la dosis de EPO utilizada, para comenzar a decrecer rápidamente.
Se considera que la semivida de la EPO por vía intravenosa es de 4 horas en personas normales, existiendo ligeras variaciones individuales y variaciones relacionadas con la edad, con semivida de 6 horas aproximadamente en los niños. Siendo la eliminación tan rápida, con dosis muy altas se produce la eliminación completa prácticamente en 48 horas, y con dosis menores en menor plazo.Cuando se utiliza la Vía Subcutánea
, los niveles pico de EPO en suero son muy inferiores a los alcanzados con la misma dosis por vía intravenosa, y van aumentando lentamente alcanzando su valor máximo a las 12-18 horas de su inyección, siendo tanto el valor de pico máximo como el tiempo necesario para alcanzarlo dependientes de la dosis utilizada.
La vida media es difícil de evaluar y se estima en unas 24 horas, por tanto muy superior a la vía intravenosa. Esta diferente evolución de las concentraciones en suero de la EPO cuando se utiliza por vía subcutánea, parece que en gran parte está mediada por las diferencias en la absorción del producto, y es igualmente esta (la absorción desde el lugar de inyección) la razón de la gran variabilidad que se encuentra a la hora de determinar la vida media y su eliminación total. Por el contrario, la utilización de la vía subcutánea aumenta la eficacia de la EPO si relacionamos eficacia con aumento de los parámetros sanguíneos.Farmacocinética en el caso de inyecciones seriadas
Existen diferencias entre la utilización de una dosis única de EPO o su uso continuado. A pesar de que teóricamente no existe acumulación del producto y que la eliminación de la 5ª dosis por ejemplo, sea similar a la 1ª dosis, varias inyecciones continuadas de EPO van a dar resultados diferentes en cuanto a sus niveles en sangre, resultados que van a depender de la vía de administración, de la dosis, de la frecuencia de las inyecciones y de la duración total del tratamiento.
Según estudios publicados en la literatura internacional, parece que la vía de administración más usual porque el efecto clínico es superior es la vía subcutánea y en el mundo del deporte su utilización está ligada la mayoría de las veces a la misma vía. Con la utilización de la EPO por vía subcutánea en frecuencias de administración de 3 o 4 inyecciones semanales, se consigue un mejor mantenimiento de la concentración en sangre, sin tantos altibajos como los que genera la rápida eliminación que se produce al utilizar la vía intravenosa. En los diferentes gráficos que presentamos más adelante, se observan grandes variaciones en las concentracioines de EPO en sangre, pero en ningún caso bajan a niveles normales durante el "tratamiento"; de ahí el mantenimiento continuado de su efecto.
En función del tiempo de utilización, así como de las dosis utilizadas, tras la administración de la última inyección de EPO subcutánea, se necesitan en torno a 3 - 4 días para que los niveles en suero bajen hasta los niveles basales o anteriores al comienzo del tratamiento; hay que significar que a la hora de realizar un análisis de la concentración de EPO en suero, no se consigue diferenciar la EPO exógena con la EPO endógena, con lo que el valor resultante es la suma de ambos orígenes. También tenemos que tener en cuenta que esa evolución descendente se produce por 2 razones:
- La eliminación de la EPO exógena da lugar a una disminución acelerada de los niveles en sangre.
- Al haber estado durante un tiempo administrando EPO exógena, se ha producido un feedback negativo con lo que la producción endógena de EPO ha disminuido de forma muy importante.
Ese freno en la producción de EPO no se produce en exclusiva en tanto exista un aporte exógeno de Eritropoyetina, sino que puede prolongarse en el tiempo y de hecho se prolonga dando lugar a que en esos días siguientes se produzca una disminución añadida de los niveles de EPO en suero, encontrándose concentraciones claramente por debajo de los niveles habituales en esa persona antes de cualquier tratamiento.
Al cabo de unos días más comienza a activarse nuevamente la producción endógena de Eritropoyetina, con lo que los valores en sangre van a ir poco a poco recuperando sus niveles basales y con ello un cierto equilibrio entre la formación y la metabolización de la EPO. El tiempo necesario para que se reactive la producción natural de EPO es variable en función de la situación concreta, pero está relacionada principalmente con los niveles de Hemoglobina (que por lo visto, valores altos en relación a los valores habituales de la persona pueden frenar la producción de EPO endógena) y con la Tensión tisular de oxígeno, que al fin y al cabo está relacionada con la Saturación Arterial de Oxígeno y ésta a su vez con el nivel de normoxia o hipoxia del aire inspirado.
En este sentido hay un estudio muy interesante de A. Gaudard, E. Varlet-Marie y col, en el Clin. Drug Invest. de 2003, con el título Pharmacokinetic-Pharmacodynamic modelling of Recombinant Human Erythropoietin in Athletes, donde han estudiado la evolución de la Eritropoyetina así como de otros marcadores en 18 deportistas entrenados, a los que administraron por vía subcutánea 12 dosis de 50 U/Kg de EPO durante 26 días. 
En el gráfico superior, realizado en base a los resultados del artículo citado, se observa la evolución media de la eritropoyetina de los deportistas involucrados en el estudio, y es conveniente señalar que si bien la vuelta a los valores basales tras la suspensión de la administración es de unos 3 días, los valores continuan disminuyendo hasta alcanzar el nivel más bajo de EPO en suero a los prácticamente 10 días de la última inyección. La vuelta a la normalidad, tomando como tal la recuperación de los niveles de Eritropoyetina existentes antes del comienzo del estudio se produjo al cabo de 26 días del final del tratamiento. Lógicamente estamos hablando de valores medios, existiendo variaciones individuales tanto en un sentido como en otro, ya que había casos individuales en lo que se recuperaban los niveles basales al tras 16 días de la última inyección de EPO, mientras que otros deportistas no los habían recuperado todavía tras 26 días.
En la evolución de la curva de concentración de EPO tras una administración seriada, hay plazos de tiempo que no varían excesivamente a pesar del tiempo de tratamiento y de la dosis acumulada (una vez superado un período mínimo de tratamiento) como es el caso de la disminución de la concentración de EPO hasta los niveles basales, pero sin embargo sí que hay diferencias significativas en el tiempo necesario para que una vez alcanzado el nivel mínimo de EPO, vuelvan a recuperarse los niveles basales, en función de la dosis acumulada y de los niveles sanguíneos alcanzados. Es decir, lo que sí que varía es el tiempo necesario para la normalización final de la producción de EPO endógena tras un tratamiento prolongado con EPO recombinante. Cuanto mayor haya sido la dosis acumulada y mayores los niveles de Hemoglobina (lógicamente en función de la dosis de EPO acumulada) alcanzados, más tiempo será preciso para recuperar definitivamente las concentraciones de Eritropoyetina en suero. 
Esta diferencia puede apreciarse en el siguiente gráfico, basado en otro estudio realizado por M. Audran y col, publicado en el Medicine & Science in Sports & Exercice del año 1999 titulado Effects of erythropoietin administration in training athletes and possible indirect detection in doping control, en el que los atletas recibían por vía subcutánea 50 U/Kg de EPO diariamente durante 26 días y 25 días después no habían recuperado la normalidad de los niveles de EPO en suero; lógicamente en este caso la dosis acumulada de EPO durante los 26 días de tratamiento era mucho mayor que en el estudio anterior, de ahí que el período de tiempo entre la última inyección y el nivel mínimo de EPO sea de 14 días como mínimo y la recuperación total de los valores sea significativamente más lento, no consiguiendo su normalización tras 25 días de estudio tras la última inyección.
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